魯先平:平衡藥物靶點藥效和副作用的創新藥研發思路剖析

发布时间:2019-02-25 09:25:00 0

來源:科學貓



药品是一种特殊商品,关系人命,应立足于科学,而非政治、宗教和商业利益。作为海归团队中的一分子,我们享受在创新研发中,用自己学习掌握的科学智慧去治病救人、服务于社会的过程。虽然我国医药产业与发达国家的差距暂时还很大,但我们在原创新药、原料药和制剂的国际化方面,以及生物医药的知識産權和金融交易方面,都实现了从无到有,并不断发展和攀升。我相信,在“大众创业,万众创新”浪潮中,高科技企业将迎来发展的春天,中国将涌现出更多原创企业和创新团队。
——魯先平


彙聚中國精神,研發經濟可及原創藥


15年前,时任Galderma北美研發中心主任鲁先平博士及Nanogen项目首席科学家程京博士提议创建基于化学基因组学的新型药物发现公司。3年后的2001年3月21日,由清华大学鲁先平教授、程京教授(2009年当选中国工程院院士)、宁志强博士等5位资深留美的跨国药企高管和大学教授在深圳成立中华彩票网生物——一家生物高科技领先企业,专注于原创小分子药物研发,满足尚未满足的临床需求。中华彩票网的理念是“原创、安全、优效、中国”,致力于为患者提供经济可承受、全新机制的新颖药物。


“我们想做中国真正的原创药。然而,原创药的开发风险是最大的,周期也是最长的。理想很美好,过程很艰辛。”深圳中华彩票网生物科技有限责任公司的主要发起和筹建人,总裁兼首席科学官鲁先平说。2001年我国国内生产总值(GDP)9.59万亿元,医药工业总产值2767亿元,医药工业总产值占GDP的2.88%,而美国和发展中国家的这一数字分别是9.0%和4.2%。《药物发现自然评论》(Nature Reviews Drug Discovery)杂志2011年的文献显示,2003~2010年187个新药中,源自中国的新药(国家食品药品监督管理总局统计数字)有70种,但其中真正的原创药(First-in-class)寥若晨星。


2003~2010年,相關國際化合物專利授權的我國在研1.1類和1-2類化學藥及1類生物藥,在美國或歐洲獲准進入臨床研究階段的僅有2個。中华彩票网生物研發的首個國産抗T細胞淋巴瘤原創新藥西達本胺(Chidamide)在美國進入臨床研究I期,是當時國內唯一經美國食品藥品管理局(FDA)批准進入臨床研究的化學創新藥,填補了我國此類藥物的空白,價格僅爲國外同類産品的1/10。


2004年“十五”計劃及國家“863”計劃重大專項開始實施,當年新藥臨床試驗申請(IND)29個,新藥申請(NDA)4個。2007年新藥品注冊管理辦法的實施帶來更嚴格的評審原則與規範,當年IND和NDA分別是24個和2個。2008年“十一五”計劃國家“重大新藥創制”科技重大專項開始實施,IND和NDA分別是21個和2個。2009年新化學實體(NCE)開始獲批,但數量很少,當年僅有一個新藥申請獲批。2011年,“十二五”計劃“重大新藥創制”科技重大專項開始實施,創新藥的IND和NDA數量不斷上升。但國內創新藥的研發始終不得不面對兩大問題,一是進人醫保的問題,二是缺乏臨床價值的問題。


新藥研制“千軍萬馬”過獨木橋


鲁先平博士回顾国内新药研制现状时说,低水平重复上马现象相当普遍。据媒體報道,20世纪80年代末,先后出现过“头孢大战”“沙星大战”、50多家药厂扎堆报批氟哌酸等。20世纪90年代,“高水平重复”卷土重来,粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、促红细胞生成素(EPO)生产厂家遍地开花;20世纪90年代末,“低水平重复”再现,洛美利嗪生产厂家几近“一百单八将”;2002年60家企业争过“独木桥”,同时抢仿制“氯雷他定”。过去,国家食品药品监督管理总局(CFDA)药品注册管理主要基于仿制药思路,对创新药的管理尚较为缺乏。2010年至今,新型生物靶向治疗肿瘤药物替尼类、anti-PDl等国内在研和申报产品数量剧增,成为高水平重复。而我们也不能不正视制药企业现代研发技术与管理仍存在缺失,急需具有全球眼光、科学远见,能高度整合技术、市场与管理的领导者,解决我国制药业的硬伤——缺乏创新及专利药物研发的Know-How(技能知识)。


以往大制藥公司成功開發藥物的機會成本是8億美元和10-15年的時間。成功的生物技術公司能有效、高速地發現新藥(用2-3億美元的費用和5-8年的時間),比如輝瑞的XALKORI(Crizotinib)獲得FDA批准治療ALK陽性的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌(NSCLC)等。2000年,Vertex公司獲得諾華制藥的8億美元,共同開發8個激酶抑制劑,用于治療癌症和關節炎。2002年,Genta公司獲得安萬特公司(Aventis)4.8億美元,聯合進行抗Bcl2反義化合物Genasense(G3139)的開發。這些成功案例促進了制藥公司與生物技術公司的戰略聯盟、合作開發和先導化合物轉讓。


生物技術公司與現代制藥工業是一種夥伴關系。制藥業具有豐富的臨床開發經驗和資金,是強大的市場機器,但缺乏對現代生命科學的專家知識與創新研發的整合經驗;而生物技術公司具有現代生命科學的專家知識,有靈活及整合的研發管理機制,但資金相對缺乏,也欠缺臨床開發和市場經驗。贏利增長來源包括專利藥品(新結構體、新分子體、新作用機制藥物和新型藥物制劑)的持續不斷開發上市。兩者合作可以實現共贏,但現階段我國生物技術公司與制藥工業夥伴關系尚未形成。


如何克服創新藥研發過程中的高風險?靶點在不同階段成藥的概率,從基礎研究100%到臨床前期只有7%的成藥概率,最後批准上市僅爲1%的概率,主要風險點在靶點和化合物的發現、臨床Ⅰ期和Ⅱ期。在線研發産品鏈建立過程中有4個關鍵性決定,一是優先與優化,即靶點和先導化合物的選擇與確定(分子醫學、計算機輔助設計、平行合成)。二是早期綜合評價及選擇與晚期開發的成功率(分子藥理與毒理的預測)。三是患者的分層;四是轉化醫學與藥物基因組學,包括毒副作用預測(化學基因組學);有效性預測,可做藥性優化(整合及早期評價手段);治療獲益預測及臨床運用定位;臨床療效優越性(化學,藥物基因組學,轉化醫學)。“關鍵性決定”的建立則是從經驗判斷到基于大量科學信息的綜合評價。


中华彩票网建立的核心技術是基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台。微阵列技术(即基因芯片技术)是一种高通量监测技术,为药物开发中的先导化合物的快速筛选、参考化合物(探针)和化学基因组学研究提供技术支撑平台,快速选出候选药物分子。军事医学科学院高月教授领导的科研团队“中药安全性关键技术研究与应用”项目,荣获2013年国家科学技术进步奖一等奖,中华彩票网生物的核心技術用于此项目,作为该团队的参与者列入获奖名单。


圍繞著化學信息學、生物信息學,結合分子醫學,藥物化學,計算機輔助藥物設計,進行基因芯片並行分析,多靶點高通量篩選,實現降低開發風險,提高臨床試驗成功率,縮短開發周期,降低開發費用的目的,源源不斷提供創新藥物活性分子,並對藥物先導化合物進行綜合評價。化學基因組學技術“正向研究”是藥物治療靶點的篩選、發現及功能學確認;化學基因組學技術“反向研究”是對先導化合物的早期評價。


國內藥企成功壯大的個案


20世紀80~90年代中期,在專利制度、藥品注冊管理制度、市場監管、外企參與度極少的曆史情況下,部分國內藥企完成原始積累得以成長。如今這一模式已很難再現,必須尋找新的模式來實現未來我國生物醫藥産業的創新需求和規模效應。成功的個案如下:以研發爲主的生物技術,生物制藥公司的崛起——創新藥以深圳中华彩票网生物爲代表、外包服務以藥明康德爲代表;創新藥國際臨床開發和逐步進入國際市場,以深圳中华彩票网生物和江蘇恒瑞爲代表;中藥的國際化進程以天津天士力爲代表;由API(原料藥)出口逐步變成制劑出口,主要以江蘇的華海、浙江的海正等爲代表;上海中信國健抓住了非商標生物藥的發展機遇;江蘇先聲、沈陽三生、浙江貝達走的是國外引進與合作研究的道路。此外,專業化醫學管理、專科用藥企業及銷售公司也在成長。品牌仿制藥已逐漸進行其在資本、渠道、生産和銷售的整合。


生物醫藥産業:與國際差距加大?


改革開放30年來,盡管我國生物醫藥産業取得了很大的進步與發展,但相比其他産業,我們與發達國家的差距不僅沒有縮短,甚至還在加大。原因何在?


鲁先平分析,差距拉大基于以下原因:一是国内绝大多数新的治疗手段来自国外,我国仍缺乏原创性治疗;二是“十一五”“十二五”计划中资金分配更多偏向于大学和研究机构(基础研究的原创者),而不是具体发现药物(实现临床价值)的主力;三是以研发为主的生物技术或生物制药公司仍屈指可数,更多的是个案的成功而非系统性的成功;四是国际性药企在我国的发展与增长趋势十分可观且备受重视,称为“Second home market”;而基本药物招标中的“安徽”模式,让本土医药产业“自相残杀”,国内原研药(巨大的资金和时间投入)与仿制药在价格差异上也缺乏基本的公平性;五是“一个不信任和两个妖魔化”的影响——公众对医生的不信任(如深圳“8毛钱治疗10万元病”事件、广东省妇幼保健院患儿家属对医护全程录音录像事件等);医生把国内药企看作“药贩子”,而将创新与高学术水平与国外药企划等号;国内药企对政府持有的“阻碍国内创新药发展”的固化眼光;六是专业媒体的声音不够宏大和权威、非专业媒体“妖魔化医生”的推波助澜,而根本原因是体制问题——缺乏与行业特征相适应的政策体系。


宏觀政策制約醫藥産業核心競爭力


目前制約我國醫藥産業核心競爭力建立的宏觀政策主要包括:藥品上市有醫保體系、基本目錄和政府定價的多重制約;以生産成本核算而非研發成本(增值稅);沒有合理的利益驅動;醫療及醫保體系的缺陷(醫學教育、社區基礎醫療、綜合醫院、用藥評價)。


以藥養醫的痼疾


藥品生産企業沒有足夠的利潤空間來支持研發和承受風險,醫院不得不以追逐利潤爲目的;處方的規範和處方行爲的管理缺失;政府無力支撐國內原創藥研發;醫療及醫保體系的缺陷(大病保險、保險設計合理化、住院和藥品報銷等問題)導致以藥養醫的現狀。


藥品管理法及注冊管理法的不足


企業不能委托加工,使創新的難度和成本急劇增加(目前政府正在改革,已出台上市許可人制度);同質化的企業和重複建設,導致資源的極大浪費;創新藥首先上市的評審規範與原則,正在形成並清晰化(如西達本胺的國內臨床試驗Ⅱ、Ⅲ期一起獲批)。


風險投資退出機制的缺失


資本市場,如創業板或長期風險投資的接力機制沒能協力建立産業鏈、支持研發企業的持續發展和藥企國際化。20世紀80年代,美國面臨BT(生物技術)和IT(信息技術)兩大産業革命,是資本市場支撐了科技革命和經濟轉型。而創業板和長期風險投資的缺失是制約我國醫藥産業進步的關鍵因素。新三板和注冊制革命性變化是否會帶來改變?2014年我國衛生總費用占GDP的5.56%,2009年美國的這一數字是17%,到2020年我國老齡人口比例將達到17%,約2.48億人,老齡人口的藥品消費將占到藥品總消費的50%以上,我國將成爲全球第二大醫藥市場。然而相比其他産業,醫藥工業總産值與發達國家的差距仍在拉大。2010年我國醫藥工業總産值是1.23萬億元,2014年是2.73萬億元,2019年預計達到4.38萬億元。


當前形勢下我國制藥企業面臨哪些機遇和挑戰?魯先平博士精辟總結了7個方面的趨向。


海歸生物藥人才集聚大量海歸科學工作者的回歸,帶來了生物醫學研究水平大幅提升,産業化人才(尤其是生物藥領域)也集聚起來,這爲我國制藥企業招攬英才提供了很好的機遇。


仿制藥産能過剩,企業生存危殆


從15年前7500家制藥企業,到今天3500家通過GMP認證制藥企業,沒有改變産能極度過剩的現狀——97%爲仿制藥品。我國上百家新藥研發機構很大程度上開發的也是仿制藥,缺乏具有品牌號召力的中國原創産品和創新藥。以仿制爲主,價格競爭爲手段,以帶金銷售取代研發的企業發展模式遭遇了前所未有的嚴峻挑戰,企業面臨生存危機。


過去生物藥研發嚴重滯後,抗體藥物研發缺位在20世紀90年代初是國外20個品種與國內15個品種的競爭,如今則是國外200個品種與國內20個品種的比拼,其中僅有一兩家代表性的品種。最近幾年,國內抗體藥物研發進步很大。


化學小分子藥物研發基本停滯近20年生命科學和生物技術的突飛猛進給現代制藥業帶來重大影響和改變,但似乎與中國制藥業無關。近幾年,小分子創新藥公司不斷湧現。


跨國藥企産品占據我國高端醫療市場2010年我國醫藥市場上60%的品種源自跨國藥企,國內醫藥行業60%的利潤進入跨國藥企腰包,兩個60%道盡了國內藥企的尴尬處境。


外包服務高速發展藥物研發外包服務公司促進了研發水平的提升和産業鏈的完善,但仍未帶來技術與産品創新的根本改變。


技術與産品創新面臨成本攀升困境我國剛剛步人技術與産品的創新,但各項成本的快速升高將使原創新藥的問世更加困難,頂層制度仍然缺位。


生物醫藥:國家戰略性新興行業


醫改必須改變以藥養醫的機制,建立規範的臨床用藥和治療途徑;解決原創藥的動力和承受力的問題;好藥是臨床研究出來的,不能缺失臨床研究這一重大環節。盡快提高創新藥物臨床研究能力,培養具有獨立科研精神的研究型臨床醫生,以體制改革來保障和促進他們參與生物醫藥産業創新迫在眉睫。


參照工業化國家和地區如美國、歐盟和日本的藥品注冊管理制度,建立獨立、明確、科學數據驅動的體系;根據臨床獲益,風險,制定全新機制且無上市的創新藥物在國內首先上市的評價原則、標准和規範;首次批准在他國上市申請、開放委托加工等政策的落地,將會極大影響我國創新藥及整個生物醫藥産業的發展、轉型和騰飛。如何實現國內生物醫藥産業的規模效應?世界貿易組織(WTO)未包括此項談判,跨太平洋夥伴關系協定(TPP)有類似安排但我們不在其中。


創新模式促進産業進步


落戶于蘇州、杭州、上海、北京、成都、南京和武漢等園區的海歸企業中,出現了新型生物科技公司、研發爲導向的制藥企業,比如杭州歌禮生物研發的首個全口服免幹擾素慢性丙肝治療方案獲批在我國台灣地區進行臨床Ⅱ期研究;君實生物anti-PDl抗體IND“重組人源化抗PDl單克隆抗體注射液”已獲批進入臨床,這是國內首家PD-1單抗獲批進入臨床;健能隆醫藥啓動全球首創生物藥F-652在澳大利亞的I期臨床研究,F-652是一種基因重組白介素-22(IL-22)的二聚體,因其簡單、快速、要求低而被歐美接受,回到中國被億帆鑫富以10億元並購;IL-22在全球範圍內首次被成功開發爲基因重組藥物並進入人體臨床試驗,證明了國內的生物科技公司有能力開發全球首創生物創新藥(first-in-class);華醫藥研發的首個糖尿病全球原創新藥——第四代葡萄糖激酶激活劑HMS5552進入國內臨床Ⅱ期,並拿到了美國FDA新藥臨床試驗申請(IND);江蘇亞盛制藥研發了多個小分子原創新藥,抗腫瘤靶向藥物APG-1387在澳大利亞開始臨床試驗,並拿到了CFDA國家1.1類新藥臨床試驗批件;另一個抗腫瘤靶向藥物AT-101取得了國內Ⅱ期臨床批件(香港和記黃埔藥業投資)。


從百濟神州公開的産品線來看,走的是“Me-too”(跟隨模仿)路線,已有4個産品進入早期臨床試驗階段,比較早的B-raf抑制劑BGB-283。另一個産品BTK抑制劑BGB-3111走“Me-better”路線,最近公布了Ⅰ期臨床數據,療效和安全性顯示了優于Acerta上市重磅産品ibmtinib的潛力,然而,Acerta的ACPl96(Ⅲ期)的數據顯示療效更優,還解決了ibmtinib大出血的問題。如果當初BGB-3111解決了出血問題,療效與ACPl96相當,就可以保持與其競爭的潛力。


信邦制药以20亿元收购中肽生化(多肽药物),填补其在生物制药方面的空白,提升研发实力、产品附加值和盈利能力;美国礼来制药和我国企业信达生物制药签订了全面的战略协议,在中国和全球联合开发潜在肿瘤治疗药物,启动3个单克隆抗体新药的合作;成都康弘药业独立研发了具有自主知識産權的康柏西普,是中国首个获得国际通用名的生物新药。


國內藥物研發外包服務公司(CRO)正通過並購與投資,完整布局産業鏈。如藥明康德打造一體化的新藥研發平台,並專注于産業鏈上下遊的並購合作,借助一體化平台的廣度,從化學CRO開始,到生物檢測平台、合同加工(CMO)商業化生産、醫療儀器的檢測等核心業務的拓展,走向臨床終端市場。而面對我國基因治療、細胞治療、生物仿制藥的蓬勃發展,應關注倫理規範、市場過度競爭等問題。國內這些成功案例大部分爲商業模式創新或規模創新,而技術創新模式(依靠臨床需求,科學導向,數據說話)還很欠缺。


抗癌原創新藥、國家“863”及“重大新藥創制”專項成果西達本胺,首個適應證複發及難治性外周T細胞淋巴瘤(PTCL)。2015年華爾街日報、中央電視台新聞聯播相繼報道了深圳中华彩票网生物原創抗癌藥西達本胺登上國際舞台”的新聞。西達本胺是通過表觀遺傳調控的全新作用機制發揮作用,完全區別于傳統化療和靶向藥物治療,實現了首次對美國藥企進行專利技術授權許可使用和國際臨床聯合開發,是中國首個獲准在美國進行臨床研究的中國原創化學新藥。


鲁先平博士介绍,西达本胺实体瘤适应证(联合治疗)开发,已完成非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究,启动乳腺癌Ⅲ期临床研究。作为我国首个进行全球同步开发的原创新药,西达本胺实现了源于中国发现、全球同步开发的战略目标,在美国、日本、中国台湾地区开展了国际开发工作,美国已完成I期临床研究,实体瘤Ⅰ b/Ⅱa期阶段联合PD-L1等,复发或难治周边T细胞淋巴瘤(PTCL);日本I期临床研究完成;完成PTCL+成人T细胞白血病,淋巴瘤(ATLL)孤儿药申请,联合TKI治疗肝癌(沪亚生物国际/卫材药业);专利授权我国台湾地区,并向台湾地区卫生福利部食品药物管理署(TFDA)申报复发或难治周边T细胞淋巴瘤适应证。西达本胺在血液肿瘤(B淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、造血干细胞移植治疗等)、实体瘤和HIV等多种疾病的临床研究也正在进行。


國內也開展了西達本胺聯合抗病毒藥物更昔洛韋,針對EBV陽性的難治性NK/T細胞淋巴瘤的臨床實踐。對于既往治療無效的高危NK/T淋巴瘤患者,聯合方案獲得了完全緩解(CR)的療效。服用西達本胺後,體內EBV活化(EBV-DNA顯著升高),在聯合更昔洛韋的情況下,逐漸降低至無法檢出,患者獲得完全緩解。未來可能的臨床應用方向:包含“選擇性HDAC抑制劑”的聯合方案,西達本胺聯合化學藥物、靶向藥物、放射治療、免疫治療聯合用于外周T細胞淋巴瘤;維持治療方面:現有治療增敏、提高長期療效、改善患者預後、提高生活質量。


新藥研發:臨床治療價值是核心


現在正是中國生物醫藥創新最美好的時刻,2015年國家食品藥品監督管理總局(CFDA)急風驟雨式的改革——建立上市許可人制度、仿制藥一致性評價、新藥定義修改、從新藥臨床試驗申請(IND)到新藥上市許可申請(NDA)的改革、強調發起者爲第一責任主體、強調數據真實性、完整性及評價、強化常態監察,種種改革措施帶來了創新的春天。


那么,新药研发者如何找到“真正的”临床需求?临床医生如何帮助发掘“准确的”临床需求?在新药领域,Me-too的特征是:新化学结构体,可专利保护;与同类已上市药物或同期在研药物相比,具有3个“类似”——分子结构类型类似,作用机制类似,临床应用定位和临床获益类似;开发风险较小(同类已上市)或较大(同类在研)、周期长;有一定同质性和竞争性。First-in-class(原创新药)以临床需求为驱动,以科学为导向,满足那些尚未满足的临床需求——新分子结构体,可专利保护;新颖的作用机制;临床治疗定位有明显差异;显著的临床价值;开发风险很大,周期很长;竞争少。仿制药(Generic Drug)作为目前我国97%的药企主营业务,与已上市同类药物一模一样,开发周期短,投入小,基本无风险,竞争大。


PPAR激動劑藥物最新研究進展


2型糖尿病(T2DM)药物在安全性方面的主要问题:磺酰脲类引发低血糖、体重增加以及心血管病风险。2011年糖尿病协会年会报道了一项人组8500例≥65岁的T2DM患者的研究,结果显示给予磺酰脲类药物治疗的患者有12.4%的心血管病风险,而使用二甲双胍的患者的这一比例为10.4%,GLP-1类增加胰腺炎和甲状腺肿瘤的风险(FDA发布安全警告);DDP-4抑制类或可增加胰腺炎、胰腺癌、心力衰竭的风险;TZD类的罗格列酮和吡格列酮或可增加充血性心衰和骨折风险,吡格列酮长期服用可能增加膀胱癌风险;SGLT-2抑制剂可导致严重酮症血酸中毒、低血糖和感染风险增加。TZD类PPARy激动剂有较好的临床表现,APOPT研究[n=4351,空腹血糖(FPG)>180mg/dL]结果显示,罗格列酮单药治疗具有最好的长期疗效表现,5年时单药治疗失败率为15%,长期治疗对空腹血糖和糖化血红蛋白水平有更好的控制(KahnSE,et a1.NEJM,2006,355:2427-2443)。


缺血性卒中及短暂性脑缺血(TIA)患者应用胰岛素增敏剂吡格列酮研究(IRIS TRAIL)随访5年后,吡格列酮治疗组共有175例患者发生主要终点事件(致命或非致命卒中,非致命性心肌梗死),占该治疗组(n=1939)的9%,安慰剂组有228例患者(11.8%)发生主要终点事件。吡格列酮治疗组与安慰剂组总体严重不良事件发生率相似,住院、死亡、恶性肿瘤发生率均无统计学差异,特别是备受关注的膀胱癌风险,两者发生率无统计学差异。吡格列酮在已知的安全性风险——骨折、体重增加、水肿的发生率显著高于安慰剂组。综合来看,应用吡格列酮干预胰岛素抵抗且伴有卒中及短暂性脑缺血的患者疗效显著,安全性方面并未发生显著非预期的风险。


過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)的作用機制是針對胰島素抵抗(2型糖尿病的重要發病環節),且具有胰島B細胞保護作用,控制血糖和血脂優勢顯著;但PPAR激動劑的安全性是關鍵,它能否提供心血管保護作用?至少應不增加或加重糖尿病心血管事件。


现有糖尿病和高血脂临床治疗中分别有一类针对PPAR家族不同亚型的药物,其中PPARy亚型激动剂(TZD类胰岛素增敏剂药物)在血糖控制的长期疗效已得到临床证实(如罗格列酮、吡格列酮),而PPAR a亚型激动剂药物(贝特类药物)对血脂调节和心血管事件的保护作用也已明确,而PPAR 8亚型的脂代谢、能量代谢调节活性还需要临床验证。


基礎研究和循證醫學結果表明,對于核激素受體類藥物,對受體粘上去就下不來的化合物肯定不理想(對受體的超強激活作用),導致轉錄因子激活的持續時間太長,盡管藥理作用顯著,但副作用也很強。平衡且不過度激活受體的藥物,甚至激活作用特別弱的藥物,可能更合適些。PPAR激動劑的開發,如能綜合考慮其受體激活活性和安全性之間的平衡關系,將有利于未來成功開發出安全有效的治療藥物。


理论上,如果开发出能同时针对PPAR不同亚型的药物将不仅可以控制糖尿病患者的血糖水平,还能对其伴随的脂代谢及血压异常起到调节作用。不过,一些采用上述策略开发的双激活剂由于潜在的安全性问题终止了临床开发。如何有效降低对PPAR受体的广泛激活或更有选择性地激活与恢复胰岛素敏感相关的下游靶基因,是能否成功开发出有效性与安全性优于现有治疗药物的关键。相关基础及临床研究已明确,不同分子结构对药物活性特点具有决定性的作用。在世界该领域基础研究的前沿,2010年和2011年连续发表的几篇文章,通过实验证实PPAR y受体27发3位的丝氨酸(S273)位点的磷酸化水平升高与糖尿病患者的胰岛素抵抗状态直接相关,而通过设计使用特定结构的化合物分子来抑制PPARy受体在$273位点上的磷酸化,可以产生显著的降糖活性,同时并没有观察到传统TZD类药物诱发的水肿和体重增加等副作用,这类研究从分子作用机制层面展示了合理的结构设计在平衡药物靶点相关的药效活性和不良副作用方面的重要意义,即选择性激活与恢复胰岛素敏感相关通路的可行性。另一方面,深入研究PPAR受体转录复合物也发现了更多过去没有认识到的活性调节机制,由于核受体需要首先形成同源或异源二聚体形式,与靶基因的启动子结合,然后募集各种不同的共辅助因子以进一步发挥组织、细胞特异的选择性转录激活或抑制作用。


针对上述2型糖尿病患者治疗需求,中华彩票网生物自主设计、合成、筛选和开发了新一代胰岛素增敏剂类候选药物——西格列他钠(Chiglitazar),它属于化学结构完全不同于噻唑烷二酮类(TZD)的构型限制型过氧化物酶增殖体激活受体全激动剂(Configurationrestricted PPAR pan agonist),能够同时适度激活PPARa、y和s受体,在现行临床剂量的血药浓度覆盖范围内对PPAR家族的3个亚型均有一定的激活作用。同时更有效地抑制由肥胖及炎症因子激活的CDK5对PPAR y的磷酸化,从而选择性地改变一系列与胰岛素增敏相关基因的表达。已完成的临床前研究和临床Ⅰ、Ⅱ期试验结果中,西格列他钠都表现出与现有TZD类药物不同的体外活性和体内疗效及良好的临床安全性特征。


在2型糖尿病治療中,西格列他鈉不但可控制血糖,還治療患者通常伴發的脂代謝紊亂和血壓異常,進而可能有益于預防和控制心血管並發症,成爲一個新型且更爲綜合的2型糖尿病潛在藥物治療手段。


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